华人学者工程化噬菌体实现口服给药，依靠肠道菌群静态开释药物卵白，已被证实可增加肠道炎症、克制食欲 起源：DeepTech深科技口服药物在穿梭胃酸、消化酶及肠道菌群的“三重屏蔽”时，每每遭受降解。依据公然新闻，超越 90% 的生物年夜分子在到达小肠前已掉活，这迫使绝年夜少数生物药仍依附打针给药，重大限度了临床利用。比年来，迷信家实验将工程菌改革为“活体药物工场”，直接在肠道内分解药物。但是，工程菌与土人菌群的定殖竞争、临时存活困难一直未解。噬菌体是天然界中数目最多的生物实体，其性命周期存在高度定向性：沾染宿主菌后，噬菌体 DNA 会挟制细菌的转录呆板，启动本身基因的级联表白，终极经由过程裂解宿主开释子代噬菌体。研讨团队灵敏捕获到这一特征——若将医治性卵白基因嵌入噬菌体基因组，能否能在裂解进程中同步开释医治分子？为验证这一假设，团队拔取 T4 噬菌体（靶向非致病性年夜肠杆菌）作为模子。起首，他们构建了携带超折叠绿色荧光卵白（sfGFP）的工程化 T4 噬菌体（T4::sfGFP）。体外试验表现，沾染后细菌裂解液中 sfGFP 荧光强度达 0.5–1.0 × 10⁶ AU/OD，较未沾染组（7 × 10³ AU/OD）晋升近千倍，证明噬菌体裂解可高效开释胞内卵白。进一步，团队体系挑选了 T4 噬菌体的内源性启动子，发明晚期启动子 gp22 在保持噬菌体滴度或降落约 2 倍的同时，驱动 sfGFP 表白量最高。这种时空调控机制确保卵白分解与噬菌体复制周期同步，为体内利用奠基了技巧基本。图 | 展现了噬菌体沾染细菌后，可能将细胞内卵白开释到细胞外情况在小鼠模子中，研讨职员经由过程抗生素预处置肃清局部肠道菌群，并引入工程化年夜肠杆菌定殖后，口服 T4::sfGFP 噬菌体以评价其体内表白情形。试验成果标明，噬菌体在小鼠肠道内可能稳固定殖，粪便中噬菌体滴度保持在 10⁶–10⁸ PFU/g，并未激发菌群的明显杂乱。荧鲜明微镜察看发明，sfGFP 旌旗灯号富集于肠道粘膜层，与粘卵白标志物高度共定位，标明卵白可能靶向感化于肠道屏蔽名义。单次给药后，sfGFP 旌旗灯号可连续存在 4 天以上，冲破了传统工程菌依附临时定殖的技巧瓶颈，证实噬菌体可经由过程周期性沾染跟裂解轮回，在肠道部分构成“脉冲式”药物开释形式，为后续疾病医治研讨供给了无力支撑。在疾病医治试验中，研讨团队构建了 T4::serpin 跟 T4::clpB 两种工程化噬菌体，并在炎症性肠病（IBD）跟瘦削小鼠模子中测试其医治后果。针对 IBD，研讨职员应用 T4::serpin 噬菌体在宿主菌中表白丝氨酸卵白酶克制剂 Serpin B1a，以克制中性粒细胞弹性卵白酶（NE）的活性。在葡聚糖硫酸钠引诱的结肠炎模子中，T4::serpin 医治明显下降了粪便 NE 活性（降落 85%），结肠构造伤害评分增加 40%，同时结肠中性粒细胞名义抗炎标记物 CD24 表白上调 2.3 倍，提醒炎症微情况向修复表型转化。针对瘦削跟代谢综合征，T4::clpB 噬菌体在肠道内表白 ClpB 卵白，该卵白因与促黑素细胞激素 α-MSH 的构造同源性，可能激活肠道内排泄细胞的 MC4R 受体，进而克制食欲。在高脂饮食引诱的瘦削小鼠模子中，T4::clpB 医治使体重增幅增加 30%，食品摄入量降落 22%，血清促炎因子 IL-1β 跟 IL-23 程度分辨下降 64% 跟 57%，并明显改良了肠道屏蔽功效。这些试验成果标明，工程化噬菌体不只可能在肠道内连续发生医治卵白，还能在多个疾病模子中展示显明的心理效应，证实其在精准医疗中的利用潜力。图 | T4::clpB 噬菌体可能增加食品摄入量跟体重增添，并下降与瘦削相干的促炎细胞因子程度相较于传统口服生物药，噬菌体递送体系存在奇特上风。它可能直接在肠道部分开释卵白，防止体系性散布招致的中靶效应。噬菌体与宿主菌构成静态均衡，可按需开释卵白，增加频仍给药需要。T4 噬菌体仅沾染特定年夜肠杆菌，且无奈侵染真核细胞，在开端毒理评价中未发明构造病理学异样。但是，临床转化仍面对挑衅，包含怎样顺应集体化菌群差别、优化卵白表白效力以及临时应用对肠道生态的影响等。将来，联合分解生物学东西，噬菌体工程无望进一步拓展其利用范畴，比方整合情况感到启动子，实现病理微情况下的精准释药，或搭载 CRISPR 体系，实现基因编纂跟医治卵白递送的同步伐控。别的，噬菌体递送战略不只范围于肠道，还可拓展至呼吸道、皮肤等微生物生态体系，为哮喘、特应性皮炎等疾病供给新的医治思绪。这一研讨不只为口服生物药开辟供给了全新范式，也标记着噬菌体从“抗菌兵器”向“医治载体”的功效跃迁。跟着技巧的一直开展，工程化噬菌体无望成为精准医疗的主要东西，为炎症性肠病、糖尿病，乃至神经退行性疾病的医治供给微生物驱动的翻新门路。参考链接：1.Baker, Z.R. et al. Sustained in situ protein production and release in the mammalian gut by an engineered bacteriophage. Nat Biotechnol (2025). https://doi.org/10.1038/s41587-025-02570-7